FARMACOLOGIA — Principali farmaci infermieristici

1Chemioterapia antimicrobica: concetti generali

La chemioterapia antimicrobica riguarda l'uso di farmaci contro infezioni causate da batteri, virus, parassiti (protozoi, elminti) e miceti. Nel caso specifico dei batteri si parla di antibiotici, ossia farmaci capaci di inibire la crescita di una popolazione batterica.

Ogni antibiotico viene descritto in base a cinque parametri fondamentali:

• Meccanismo d'azione: come e dove agisce sulla cellula batterica;
• Spettro d'azione: quante famiglie batteriche sono sensibili al farmaco;
• Tipo d'azione: batteriostatica o battericida;
• Struttura chimica: la classe chimica di appartenenza;
• Elenco dei batteri sensibili: utile solo in teoria, perché nella pratica clinica un batterio può aver acquisito resistenza nel tempo.

Classificazione in base al sito d'azione

Gli antibiotici possono colpire diverse strutture o funzioni della cellula batterica:

Spettro d'azione

• Ad ampio spettro: attivi su molti tipi di batteri; comportano il rischio di dismicrobismi e superinfezioni, perché eliminano anche la flora batterica utile.
• A spettro limitato: selettivamente attivi su pochi batteri specifici.

Azione batteriostatica e battericida

L'inibizione della crescita batterica può essere:

• temporanea → attività batteriostatica (blocca la crescita, poi il sistema immunitario elimina i batteri);
• definitiva → attività battericida (riduce direttamente il numero di colonie vitali).

2Farmaci tempo-dipendenti e concentrazione-dipendenti

Tra gli antibiotici battericidi si distinguono due comportamenti farmacocinetici diversi, che determinano come vanno somministrati.

1. Tempo sopra la MIC mantenuto costante↓→
2. massima efficacia↓→
3. necessità di dosi frazionate o infusione continua

Un farmaco tempo-dipendente è efficace in base al tempo durante il quale la concentrazione ematica resta sopra la MIC (concentrazione minima inibente). Più a lungo la concentrazione resta sopra la MIC, maggiore è l'efficacia: non serve quindi aumentare molto la dose, ma mantenere livelli costanti nel tempo frazionando la somministrazione nelle 24 ore oppure ricorrendo a infusione continua in vena.

• Appartengono a questa categoria: betalattamine, glicopeptidi, macrolidi.

Un farmaco concentrazione-dipendente è invece efficace in base al picco di concentrazione (Cmax) raggiunto rispetto alla MIC: più alto è il picco, maggiore è l'efficacia e la velocità di uccisione del batterio. Conta il picco, non il tempo sopra la MIC; per questo basta una mono- o bi-somministrazione giornaliera (es. Augmentin 3 volte al giorno segue invece una logica tempo-dipendente).

• Appartengono a questa categoria: aminoglicosidi, tetracicline, fluorochinoloni.

3Impostazione della terapia antibiotica

Una corretta terapia antibiotica segue una sequenza di passaggi logici, indispensabili per garantire efficacia e limitare le resistenze.

1. Definire quadro clinico e focolaio infettivo↓→
2. Esame colturale prima della terapia empirica↓→
3. Scelta della molecola e del dosaggio↓→
4. Rivalutazione clinica a 48-72h↓→
5. Terapia mirata sul dato microbiologico↓→
6. Stabilire durata del trattamento

• Terapia antibiotica empirica: la scelta si basa su elementi indiretti (sede dell'infezione, germi tipicamente responsabili in quel sito), usando di norma antibiotici ad ampio spettro.
• Terapia antibiotica mirata: la scelta è guidata dal dato microbiologico, cioè dall'antibiotipo del germe effettivamente isolato.

A parità di efficacia e tossicità va sempre preferito il farmaco meno costoso.

Antibiogramma, MIC e MBC

Nel test pratico, il microrganismo viene coltivato su una piastra di terreno agar; vi si depositano dischetti imbevuti di diversi antibiotici e si incuba per 24-48 ore. Se intorno al dischetto si forma un'ampia zona priva di crescita batterica, il microrganismo è sensibile; se non compare alcuna zona di inibizione, il microrganismo è resistente.

4Fattori che guidano la scelta della terapia

La scelta della terapia antibiotica dipende dall'incrocio di più fattori, che riguardano il patogeno, il paziente e il farmaco stesso.

La posologia indica il numero di somministrazioni giornaliere necessarie (es. 2 volte al dì).

Gram positivi e Gram negativi

La colorazione di Gram distingue due grandi gruppi batterici in base alla struttura della parete cellulare.

• Gram-negativi: parete sottile con membrana esterna ricca di lipopolisaccaridi; si colorano di rosa.
• Gram-positivi: parete spessa di peptidoglicano; rimangono colorati in blu-violetto.

5Antibioticoresistenza

L'antibioticoresistenza è oggi uno dei maggiori problemi della sanità mondiale. Inizialmente interessava soprattutto i ceppi responsabili di infezioni nosocomiali (ospedaliere), ma la diffusione di ceppi resistenti in comunità è un fenomeno sempre più evidente e preoccupante.

Le conseguenze della resistenza sono rilevanti sul piano clinico e sociale:

• guarigione ritardata;
• rischio di complicanze;
• necessità di ricorrere a terapie con antibiotici più tossici e più costosi;
• aumento della mortalità;
• aumento dei costi per la società.

Resistenza naturale e resistenza acquisita

Meccanismi molecolari di resistenza batterica

I batteri possono sviluppare resistenza attraverso diverse strategie:

• inattivazione dell'antibiotico da parte di enzimi batterici;
• diminuita penetrazione dell'antibiotico nella cellula;
• modificazione delle strutture bersaglio o diminuita affinità per strutture inizialmente recettive;
• aumentata produzione di enzimi inibiti dall'antibiotico;
• sviluppo di una via metabolica alternativa a quella bloccata dall'antibiotico;
• rapido efflusso dell'antibiotico dalla cellula batterica.

Il sito d'infezione condiziona fortemente l'efficacia, perché la distribuzione dell'antibiotico in alcuni parenchimi (encefalo, osso, prostata) può essere ridotta. In generale: un farmaco piccolo e idrofilico distribuisce bene nelle urine; un farmaco lipofilico raggiunge meglio l'osso.

Condizioni dell'ospite e pazienti a rischio

Alcune condizioni cliniche riducono le difese dell'organismo e richiedono una terapia antibiotica più incisiva:

• ustioni e ferite → difese di barriera ridotte;
• malattie croniche, terapie immunosoppressive, neutropenia, AIDS → difese immunitarie ridotte.

L'identificazione dei pazienti a rischio di infezione da batteri multi-resistenti (MDR, multi-drug resistance) permette di riservare i pochi antibiotici ancora efficaci ai casi selezionati, preservandone l'efficacia nel tempo. I criteri principali per individuare questi pazienti sono:

• recente ricovero (nell'ultimo mese);
• frequenti ricoveri e terapie antibiotiche pregresse;
• immunosoppressione (HIV, corticosteroidi o altri immunosoppressori, trapianto di midollo o organo solido, neutropenia, chemioterapia recente);
• ospedalizzazione attuale di durata superiore a 5-7 giorni.

6Farmaci attivi sulla parete cellulare: le betalattamine

Le betalattamine sono una grande famiglia di antibiotici che comprende penicilline, cefalosporine, carbapenemici e monobattamici, accomunati da una struttura con anello beta-lattamico responsabile dell'attività antimicrobica.

• Inibiscono la sintesi del peptidoglicano, componente essenziale della parete batterica;
• hanno attività battericida tempo-dipendente;
• possono scatenare reazioni allergiche;
• differiscono tra loro per spettro d'azione, modalità di somministrazione, caratteristiche farmacocinetiche e sensibilità alle beta-lattamasi.

La catena laterale della molecola è determinante: condiziona lo spettro antibatterico, la stabilità e la suscettibilità alle beta-lattamasi, oltre a caratterizzarne l'emivita.

Penicilline: dalla scoperta alla clinica

1. 1929

   Alexander Fleming scopre la penicillina osservando l'inibizione della crescita batterica in una piastra contaminata da una muffa

2. 1945

   Fleming riceve il Premio Nobel per la Medicina

La Penicillina G (benzilpenicillina potassica) è il farmaco di riferimento della classe. È sensibile alle beta-lattamasi e attiva verso i Gram+ aerobi e anaerobi; viene impiegata per trattare difterite, sifilide, leptospirosi, faringiti e tracheiti da streptococco, meningiti da meningococco, alcune polmoniti pneumococciche ed endocarditi streptococciche.

Farmacocinetica della Penicillina G:

• breve emivita (per questo è stata sviluppata una formulazione "ritardo" per somministrazione intramuscolare);
• gastrosensibile, quindi somministrabile solo per via parenterale;
• attraversa la barriera emato-encefalica (BEE) solo se le meningi sono infiammate;
• eliminazione renale per secrezione tubulare.

Farmacodinamica: spettro ristretto (attività sui cocchi Gram+ aerobi e anaerobi) e progressiva comparsa di resistenza batterica.

Penicilline semisintetiche

A partire dalla molecola originaria sono state sviluppate penicilline semisintetiche con proprietà diverse:

• Oxacillina: attiva sui Gram+, impiegata nelle infezioni da stafilococchi produttori di penicillasi;
• Piperacillina: attiva soprattutto sui Gram-;
• Ampicillina e amoxicillina (disponibili anche per via orale): impiegate nelle infezioni delle vie urinarie, bronchiali, gastrointestinali e nelle meningiti da Haemophilus (come seconda scelta dopo le cefalosporine).

Le ureidopenicilline (mezlocillina, piperacillina) sono le ultime penicilline sintetizzate e presentano un ampio spettro d'azione anche sui Gram-, in particolare su Pseudomonas, Enterobacter e Klebsiella.

7Effetti avversi dei beta-lattamici e reazioni allergiche

Oltre al meccanismo d'azione già visto per le penicilline, questi farmaci possono causare una serie di effetti indesiderati che è importante conoscere per il monitoraggio clinico del paziente.

• Superinfezioni (Candida o Clostridium difficile), soprattutto con penicilline ad ampio spettro
• Neurotossicità (abbassamento della soglia convulsiva)
• Disturbi elettrolitici
• Nefrotossicità
• Neutropenia
• Flebiti

Le reazioni allergiche colpiscono il 5-10% dei pazienti trattati, con forme gravi nello 0,03% dei casi. Sono inoltre descritte interazioni con il sodio bicarbonato, alcune vitamine e altri antibiotici.

Tipologie di manifestazioni allergiche

8Cefalosporine: inquadramento generale

Le cefalosporine sono antibiotici beta-lattamici strutturalmente molto simili alle penicilline, con le quali condividono diverse caratteristiche fondamentali.

• Stesso meccanismo d'azione (inibizione della sintesi della parete cellulare)
• Suddivisione in "generazioni", con spettro antibatterico e resistenza alle beta-lattamasi crescenti
• Eliminazione per via renale tramite secrezione tubulare (eccezioni: cefoperazone e ceftriaxone, eliminati per via biliare)
• Effetti collaterali simili alle penicilline: reazioni di ipersensibilità, disturbi gastrointestinali, nefrotossicità
• Interazioni con alcol, sodio bicarbonato e altri antibiotici

Cefalosporine di 1ª generazione

I capostipiti sono Cefalexina (disponibile anche per via orale) e Cefazolina.

• Spettro d'azione sovrapponibile a quello della penicillina G: attive su molti Gram+ (non su enterococchi e Staphylococcus aureus meticillino-resistenti), alcuni Gram- (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) e sugli anaerobi del cavo orale
• Indicate principalmente per faringiti, tonsilliti e bronchiti da Gram+
• La cefazolina è utilizzata nella profilassi pre-operatoria
• Vengono inattivate dalle beta-lattamasi, motivo per cui sono oggi in gran parte sostituite da cefalosporine più recenti

Cefalosporine di 2ª generazione

Farmaci di riferimento: Cefaclor, Cefamandolo, Cefonicid, Cefoxitina, Cefprozil, Cefuroxima.

• Spettro d'azione più ampio, comprendente molti Gram- (Enterobatteriacee, Haemophilus influentiae, Neisseria, Citrobacter) e anaerobi
• Impiegate nelle infezioni da anaerobi e miste (infezioni pelviche e ascessi polmonari)
• Più resistenti alle beta-lattamasi rispetto alla prima generazione

Cefalosporine di 3ª generazione

Farmaci principali: Cefixima, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxone.

• Particolarmente attive su Gram- "difficili" e anaerobi
• Somministrazione parenterale (unica eccezione: cefixima, per via orale)
• Resistenti alle beta-lattamasi

Cefalosporine di 4ª generazione

Il capostipite è il Cefepime, a cui si aggiungono cefclidina e cefozopran.

• Spettro d'azione comparabile a quello della terza generazione, ma con maggiore stabilità alle beta-lattamasi
• Migliore attività verso Pseudomonas aeruginosa, oltre a S. aureus, S. pneumoniae, Haemophylus e Neisseria
• Indicate nelle infezioni moderate e gravi dell'apparato respiratorio, del tratto urinario (inferiore e superiore), di cute e tessuti molli, intra-addominali, delle vie biliari, nelle setticemie/batteriemie dei pazienti immunocompromessi e nella meningite cerebrospinale nei bambini (anche in associazione con aminoglicosidi); usate anche in profilassi chirurgica nella chirurgia addominale
• Somministrazione per via endovenosa o intramuscolare
• Superano la barriera emato-encefalica (BEE) in percentuale sufficiente da esercitare un effetto terapeutico nelle meningoencefaliti
• Emivita breve, basso legame proteico
• Eliminazione renale in forma immodificata (85%)

Cefalosporine di 5ª generazione

Farmaci di questa classe: Ceftolozano, ceftobiprole, ceftarolina, cefiderocor.

• Il ceftolozano viene usato in associazione fissa con un inibitore delle beta-lattamasi (tazobactam, nella specialità Zerbaxa®)
• Attivo contro Gram- resistenti come Klebsiella, Pseudomonas, E. coli e alcuni Streptococcus
• Indicato per infezioni complicate intra-addominali post-chirurgiche, pielonefriti e infezioni del tratto urinario: uso esclusivamente ospedaliero, fascia H
• Somministrazione endovenosa in flebo
• Emivita breve (90% eliminato per via renale, metabolismo pressoché nullo)
• Nessuna interazione farmacologica rilevante
• Reazioni avverse da ipersensibilità di natura allergica

1. 1ª generazione

   Cefalexina, Cefazolina — spettro simile alla penicillina G

2. 2ª generazione

   Cefaclor, Cefuroxima — spettro esteso a più Gram- e anaerobi

3. 3ª generazione

   Cefotaxima, Ceftriaxone — attive su Gram- difficili, resistenti a beta-lattamasi

4. 4ª generazione

   Cefepime — maggiore attività su Pseudomonas

5. 5ª generazione

   Ceftolozano, ceftarolina — attive su ceppi multiresistenti

9Carbapenemici

I carbapenemici (Imipenem, Ertapenem, Meropenem) differiscono strutturalmente dalle penicilline per la sostituzione dell'atomo di zolfo dell'anello tiazolidinico con un atomo di carbonio.

1. Stessa modalità d'azione di penicilline e cefalosporine↓→
2. Spettro antibatterico più ampio in assoluto (Gram+, Gram-, aerobi, anaerobi)↓→
3. Impiego in terapia empirica/mirata di infezioni gravi↓→
4. Rischio di indurre resistenze

• Antibatterici con lo spettro d'azione più ampio in assoluto: attivi su Gram+, Gram-, aerobi e anaerobi
• Potenti induttori di resistenze, per cui vanno usati con cautela
• Somministrati per via endovenosa
• Utilizzati come terapia empirica di infezioni nosocomiali gravi o come terapia mirata di infezioni da germi polichemioresistenti
• Effetti collaterali simili a quelli delle penicilline: reazioni allergiche, disturbi gastrointestinali, alterazioni degli enzimi epatici, convulsioni (dose-dipendenti)

10Monobattami

I monobattami (es. Aztreonam) hanno una struttura caratterizzata dalla presenza del solo anello beta-lattamico, senza l'anello pentatomico o esatomico associato di penicilline e cefalosporine.

• Antibiotico a spettro ristretto: attivo su Gram- aerobi, incluso Pseudomonas aeruginosa
• Resistente alle beta-lattamasi
• Somministrato per via inalatoria
• Utilizzato in pazienti con fibrosi cistica soggetti a infezioni polmonari croniche da Pseudomonas
• Effetti collaterali: tosse, dispnea, broncospasmo, congestione nasale

11Glicopeptidi: Vancomicina

La vancomicina appartiene alla classe dei glicopeptidi e rappresenta un'arma importante contro i batteri Gram+ resistenti alla meticillina.

Indicazioni di trattamento:

• Infezioni gravi (endocarditi, peritoniti, osteomieliti) sostenute da cocchi Gram+ resistenti alla meticillina (MRSA, MRSE, enterococchi), con somministrazione endovenosa
• Colite pseudomembranosa da Clostridium difficile, con somministrazione orale
• Utilizzata in pazienti allergici alla penicillina come alternativa terapeutica

Effetti collaterali:

• Reazione istaminica, nota come sindrome dell'uomo rosso
• Nefrotossicità
• Febbre, flebiti
• Ototossicità, rash cutanei

12Aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi comprendono composti naturali e semi-sintetici con un meccanismo d'azione comune a livello ribosomiale.

• Composti naturali: Streptomicina (uso topico e veterinario), Gentamicina, Tobramicina, Paromomicina
• Composti semi-sintetici: Netilmicina, Amikacina
• Attività battericida concentrazione-dipendente (a differenza dei glicopeptidi, tempo-dipendenti)

Meccanismo e spettro d'azione:

• Legano selettivamente la subunità ribosomiale 30S delle cellule batteriche, bloccando l'avvio della sintesi proteica
• Spettro limitato ai Gram- aerobi (in particolare Pseudomonas aeruginosa) e ad alcuni ceppi di micobatteri
• Esistono fenomeni di resistenza per inattivazione enzimatica dell'aminoglicoside

Caratteristiche farmacocinetiche:

• Altamente polari e idrosolubili
• Bassissima biodisponibilità per via orale, quindi somministrati per via parenterale
• Diffondono con un meccanismo di trasporto attivo
• Eliminati in forma immodificata per via renale

Impieghi terapeutici:

• Infezioni sistemiche gravi da Gram-, spesso in associazione con una beta-lattamina: endocarditi, setticemie, peritoniti, urosepsi
• Disinfezione intestinale pre-operatoria (somministrazione orale)
• Otiti e congiuntiviti (somministrazione topica)

13Aminoglicosidi: streptomicina e tossicità di classe

La streptomicina, capostipite degli aminoglicosidi, oggi trova impiego limitato: viene usata come farmaco di seconda scelta nella terapia antitubercolare e in ambito veterinario.

Gli aminoglicosidi condividono un profilo di tossicità importante che ne limita l'uso clinico:

• ototossicità potenzialmente irreversibile, sia a livello vestibolare sia cocleare
• nefrotossicità
• paralisi muscolare
• controindicati in gravidanza

Questi farmaci presentano inoltre numerose interazioni con altri antibiotici, con altri farmaci e con l'eparina.

14Macrolidi

I macrolidi (eritromicina, claritromicina, azitromicina) sono antibiotici ad attività prevalentemente batteriostatica, che diventa battericida solo ad alte concentrazioni nei confronti dei batteri più sensibili: la loro azione è quindi concentrazione-dipendente.

Il loro spettro d'azione comprende:

• cocchi e bacilli Gram+ (C. diphtheriae, L. monocytogenes)
• alcuni Gram- (N. gonorrhoeae, H. influenzae)
• microrganismi atipici: Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium, Legionella pneumoniae, clamidie

Farmacocinetica

I macrolidi si somministrano per os o per via endovenosa e si distribuiscono ampiamente nei tessuti. Entrano e si concentrano nei macrofagi, attraversano la placenta ma non superano la barriera ematoencefalica (BEE).

L'eliminazione è prevalentemente biliare, con eccezione della claritromicina.

Impieghi clinici ed effetti avversi

I macrolidi vengono impiegati nel trattamento di:

• infezioni delle vie respiratorie (polmoniti da legionelle e micoplasmi)
• infezioni da clamidie
• infezioni cutanee e delle vie (respiratorie)
• toxoplasmosi (azitromicina e claritromicina sono utilizzabili anche in gravidanza)
• eradicazione di H. pylori (claritromicina in associazione ad altri farmaci)

Gli effetti avversi principali comprendono:

• disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea, dolori addominali)
• reazioni di ipersensibilità
• aritmie
• epatotossicità
• tromboflebiti (soprattutto con somministrazione endovenosa)
• temporanea perdita dell'udito

15Tetracicline e glicilglicline

Le tetracicline comprendono composti di origine naturale (clortetraciclina, tetraciclina) e derivati semisintetici (doxiciclina, limeciclina, metaciclina, minociclina, tigeciclina).

Le loro caratteristiche principali sono:

• ampio spettro d'azione, su Gram+ e Gram- sia aerobi sia anaerobi
• passano la placenta e vengono escrete nel latte, per cui sono controindicate in gravidanza e allattamento
• eliminazione renale ed epatica
• tendenza all'accumulo in ossa e denti
• diverse modalità di somministrazione, ma tendenzialmente per via orale (doxiciclina, minociclina)
• durata d'azione variabile a seconda del farmaco

Indicazioni ed effetti avversi

Le tetracicline trovano impiego in numerose condizioni:

• brucellosi, rickettsiosi, leptospirosi
• peste e colera
• infezioni da clamidie
• diarrea del viaggiatore
• infezioni da Bacteroides fragilis
• terapia dell'acne
• profilassi/terapia della malaria

Un dato farmacocinetico importante riguarda le interferenze con l'assorbimento orale: latticini, antiacidi, resine a scambio ionico e preparati di ferro riducono l'assorbimento delle tetracicline se assunte insieme.

16Tigeciclina

La tigeciclina è un derivato sintetico della minociclina, appartenente alla classe delle glicilglicline.

Le sue caratteristiche principali sono:

• attività batteriostatica su Gram+ resistenti, Gram- produttori di β-lattamasi e anche anaerobi
• meccanismo d'azione: inibitore reversibile della sintesi proteica; penetra nei microrganismi per diffusione passiva o trasporto attivo, concentrandosi nelle cellule sensibili; si lega reversibilmente alla subunità 30S dei ribosomi impedendo l'accesso dell'aminoacil-tRNA, bloccando così l'aggiunta di aminoacidi al peptide in formazione
• non viene assorbita oralmente: si somministra per via topica o endovenosa ogni 12 ore
• rapida distribuzione tessutale, il che la rende poco adatta al trattamento delle batteriemie
• metabolismo epatico (richiede aggiustamenti posologici nelle insufficienze epatiche) ed eliminazione fecale

Non presenta interazioni farmacologiche di tipo metabolico, ma aumenta la clearance del warfarin.

17Cloramfenicolo e tiamfenicolo

Il cloramfenicolo (CAF) è un antibiotico ad ampio spettro d'azione (Gram+ e Gram- aerobi e anaerobi, rickettsie, clamidie, micoplasmi), ad attività prevalentemente batteriostatica, agente sulla subunità ribosomiale 50S.

Ha buona biodisponibilità orale e ++passa la BEE, la placenta e nel latte==.

Le indicazioni terapeutiche riguardano infezioni potenzialmente letali: Haemophilus influenzae, meningiti batteriche, ascessi cerebrali, infezioni da enterococchi multiresistenti, febbre tifoide, rickettsiosi.

Gli effetti avversi sono rilevanti:

• depressione midollare, dose-dipendente e reversibile
• anemia aplastica, rara ma dose-dipendente e spesso fatale
• disturbi gastrointestinali
• possibile neurotossicità
• tossicità neonatale (sindrome grigia del neonato)

Il tiamfenicolo è un derivato meno tossico, con meccanismo e spettro d'azione simili al cloramfenicolo, ma con assorbimento più lento e scarso metabolismo epatico: per questo è sconsigliato nei soggetti con insufficienza epatica.

18Oxazolidinoni: linezolid e tedizolid

Linezolid e tedizolid appartengono alla classe degli oxazolidinoni, particolarmente attivi sui batteri Gram+, compresi gli stafilococchi meticillino-resistenti e gli enterococchi resistenti alla vancomicina.

Caratteristiche comuni:

• inibiscono la sintesi proteica batterica legandosi alla subunità ribosomiale 50S
• somministrazione sia per os sia per via endovenosa
• buona distribuzione in tutti i tessuti e liquidi organici

Gli effetti avversi comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi neurologici e vestibolari, rischio di superinfezioni e trombocitopenia.

19Agenti attivi sulla membrana plasmatica

Questa classe di antibiotici agisce direttamente danneggiando la membrana cellulare batterica, con un meccanismo d'azione distinto da quelli che colpiscono parete o sintesi proteica.

Lipopeptidi (daptomicina)

• perfora la membrana cellulare batterica
• azione solo su Gram+
• trattamento di infezioni sistemiche gravi causate da stafilococchi ed enterococchi multiresistenti (endocarditi, setticemie, infezioni cutanee e dei tessuti molli)
• somministrazione endovenosa, eliminazione renale
• attenzione al rischio di miopatie
• possibili interazioni con aminoglicosidi e statine

Polimixine (colistina)

• altera le proprietà osmotiche e di trasporto delle membrane
• è un profarmaco
• attività battericida verso molti Gram-, in particolare Pseudomonas aeruginosa
• somministrazione parenterale, eliminazione renale
• impiegata nel trattamento di infezioni da Pseudomonas e Acinetobacter multi-resistenti
• nefrotossica

20Chinoloni e fluorochinoloni

I chinoloni agiscono con attività concentrazione-dipendente, bloccando la replicazione del DNA batterico tramite inibizione della DNA girasi e della topoisomerasi IV.

La maggior parte dei chinoloni usati in clinica appartiene al sottogruppo dei fluorochinoloni, caratterizzati da una sostituzione sull'anello chinolinico al carbonio in posizione 6 con un atomo di fluoro, che ne amplia lo spettro d'azione.

1. 1° generazione

   Acido nalidixico, norfloxacina, acido pipemidico

2. 2° generazione

   Ciprofloxacina, lomefloxacina, ofloxacina

3. 3° generazione

   Levofloxacina, pefloxacina

4. 4° generazione

   Moxifloxacina

21Cotrimossazolo

Il cotrimossazolo è costituito dall'associazione tra il sulfamidico sulfametossazolo e un altro antibatterico, il trimetoprim: questa associazione consente di ridurre il fenomeno di resistenza, molto diffuso quando i sulfamidici vengono usati da soli.

Le sue caratteristiche farmacocinetiche:

• spettro d'azione su molti batteri Gram+ e Gram- aerobi, legionelle, clamidie e alcuni protozoi
• buona biodisponibilità orale
• diffusione ampia a quasi tutti gli organi: passa la BEE, la placenta e va nel latte
• eliminazione renale per filtrazione glomerulare

Impieghi ed effetti avversi

Il cotrimossazolo è indicato nel trattamento di:

• infezioni delle vie urinarie, soprattutto se croniche o ricorrenti da E. coli
• infezioni delle vie respiratorie (ad eccezione delle faringiti da streptococchi)
• infezioni gastrointestinali
• polmoniti da Pneumocystis carinii nei pazienti immunocompromessi
• prostatiti

Gli effetti avversi comprendono reazioni di ipersensibilità, fotosensibilizzazione, disturbi gastrointestinali e alterazioni ematologiche (anemia emolitica acuta, trombocitopenia, leucopenia).

22Antimicobatterici e isoniazide

I micobatteri sono microrganismi a crescita lenta e a localizzazione intracellulare, responsabili di tubercolosi e lebbra. La loro parete cellulare è particolarmente complessa, costituita da diversi strati: lipidi esterni, acido micolico, polisaccaridi (arabinogalactano), peptidoglicano, membrana plasmatica, lipoarabinomannano (LAM) e fosfatidilinositolo mannoside.

L'isoniazide è il farmaco antitubercolare di riferimento, ad attività battericida molto selettiva nei confronti del Mycobacterium tuberculosis.

Le sue caratteristiche farmacocinetiche:

• buona biodisponibilità per via orale
• ampia distribuzione in vari liquidi, incluso il liquor, e nei tessuti
• eliminazione per via renale
• viene acetilata a livello epatico, con modalità influenzata da polimorfismi genetici che distinguono acetilatori rapidi e acetilatori lenti

Questa sezione chiude la trattazione dei farmaci antitubercolari con il profilo di tossicità dell'isoniazide e le caratteristiche dell'etambutolo, per poi passare allo studio dei virus e degli antivirali.

Tossicità dell'isoniazide

L'isoniazide, pur essendo un farmaco cardine della terapia antitubercolare, presenta un profilo di effetti avversi da conoscere bene per la sorveglianza clinica:

• eruzioni cutanee;
• neuriti periferiche, dose-dipendenti;
• neuriti ottiche, soprattutto se associata all'etambutolo;
• epatotossicità;
• manifestazioni centrali (vertigini, atassia, convulsioni);
• artralgie.

Etambutolo

Il suo meccanismo d'azione consiste nell'inibire l'aggiunta di arabinosio all'arabinogalattano, reazione catalizzata dalle arabinosiltransferasi (enzimi embA, embB, embC), necessarie anche per la sintesi del lipoarabinosilmannano (LAM).

Caratteristiche farmacocinetiche:

• somministrato per os, con assorbimento dell'80% ed emivita di 3-4 ore;
• scarsa diffusione nel sistema nervoso centrale;
• metabolismo ossidativo epatico;
• eliminazione prevalentemente urinaria (50% in forma immodificata), ma anche nel latte materno e per via fecale (20%);
• le resistenze sono rare e dovute a mutazioni dei geni emb.

23I virus: caratteristiche generali e classificazione

I virus sono agenti infettivi profondamente diversi dai batteri, e questo spiega perché richiedano farmaci con meccanismi d'azione del tutto differenti.

Caratteristica fondamentale: i virus sono privi sia di parete che di membrana cellulare propria e non svolgono processi metabolici autonomi. Per riprodursi devono necessariamente:

1. penetrare nella cellula ospite;
2. sfruttare i meccanismi cellulari dell'ospite per sintetizzare il proprio DNA/RNA e produrre nuove particelle virali.

Principali famiglie virali

Strategie terapeutiche contro le infezioni virali

1. Bloccare l'attacco del virus alla cellula↓→
2. Bloccare la decapsidazione↓→
3. Inibire la sintesi proteica virale↓→
4. Inibire enzimi virali specifici↓→
5. Inibire l'assemblaggio virale↓→
6. Inibire il rilascio / Stimolare il sistema immunitario dell'ospite

24Virus dell'influenza

Il virus dell'influenza appartiene agli Orthomyxoviridae ed è responsabile di una patologia molto diffusa e potenzialmente grave nei soggetti fragili.

Rappresenta un serio problema di sanità pubblica per le complicanze che può determinare nei soggetti a rischio.

Prevenzione

A protezione di se stessi e della comunità è importante evitare di diffondere il contagio e osservare le norme di igiene, in particolare:

1. lavaggio delle mani (in assenza di acqua, uso di gel alcolici) — fortemente raccomandato;
2. buona igiene respiratoria (coprire bocca e naso quando si starnutisce o tossisce, gettare i fazzoletti usati e lavarsi le mani) — raccomandato;
3. isolamento volontario a casa delle persone con malattie respiratorie febbrili, soprattutto in fase iniziale — raccomandato;
4. uso di mascherine da parte delle persone con sintomatologia influenzale negli ambienti sanitari — raccomandato.

Vaccinazione antinfluenzale

È raccomandata in specifiche categorie di soggetti a rischio:

• età superiore a 65 anni;
• donne in gravidanza e postpartum;
• soggetti con malattie croniche;
• insegnanti;
• personale sanitario e servizi di interesse primario (es. forze dell'ordine);
• donatori di sangue;
• bambini tra 6 mesi e 6 anni.